昆虫の中には、卵子が受精せずに発生する「単為発生」を、生殖サイクルの一部として利用する種がいます。例えば、ミツバチや多くのアリでは、受精卵から雌が生まれ、その一部が女王やワーカーになります。一方、受精しなかった卵からは雄が生まれます。 脊椎動物でも、魚類、両生類、爬虫類、鳥類など、さまざまな分類群の一部の種で単為発生が報告されています。例えば、英国の動物園で雄から隔離して飼育されていた雌のコモドオオトカゲが、単為発生によって子をつくったことが報告されています¹。また、ギンブナでは、雄の精子が発生開始の刺激を与えますが、そのゲノムは通常子に受け継がれない、「雌性発生」によって子が生まれます²。
　それでは哺乳類でも、卵子がもつ染色体を2組にすれば、精子なしで発生できるのでしょうか。マウスやヒトの卵子を人工的に活性化すると、精子がなくても細胞分裂を始めます。実は、ヒトでも、体外受精の過程で未受精卵がまれに自発的に活性化し、卵割する例が報告されています。しかし、正常な個体へ発生した例はありません（図１）。

　1984年、マウス受精卵の染色体を入れ替える実験が行われました^3,4。受精直後には、精子由来の核と卵子由来の核が「前核」として別々に存在します。そこで、一方の前核をマイクロマニピュレーターで取り除き、同じ親に由来する前核と置き換えることで、母由来のゲノムを2組もつ胚と、父由来のゲノムを2組もつ胚が作られました。本稿でいう「父由来」「母由来」とは、精子と卵子のどちらを通じて受け継いだかを意味します。母由来のゲノムだけをもつ胚を、雌性単為発生胚（parthenogenetic embryo：Pg胚）や雌性発生胚（gynogenetic embryo: Gg胚）と呼びます。反対に、父由来のゲノムだけをもつ胚は、雄性発生胚（androgenetic embryo：Ag胚）と呼ばれます。Pg胚は単一の卵子を活性化して作成する胚で、Gg胚とAg胚は２つの胚を用いた前核移植で作成します。いずれの胚も、染色体数は通常の受精卵と同じです。それにもかかわらず、それぞれ異なる発生異常を示し、正常な個体にはなりませんでした（図２Ａ）。このことからも、哺乳類の発生には、父由来と母由来のゲノムが1組ずつ必要であることが証明されました。父と母から受け継がれるゲノムは、発生の中で異なる役割を担っているので、片方だけでは役割を肩代わりできないのです（注1）。 

　私たちの体は数十兆個の細胞からなるといわれています。核をもつ多くの体細胞は、基本的に同じ46本の染色体をもっています。その内訳は、1番から22番までの常染色体が2本ずつと、2本の性染色体です。性染色体の組み合わせは、一般に女性ではXX、男性ではXYとなります。46本の染色体のうち、原則として23本を父親から精子を通じて、もう23本を母親から卵子を通じて受け継ぎます。
　染色体は、DNAがヒストンなどのタンパク質とともに折りたたまれた構造体です。DNAには、A、T、G、Cという4種類の塩基が並び、その配列に遺伝情報が記されています。しかし、遺伝子をもっていることと、その遺伝子が実際に働くことは同じではありません。筋肉細胞と神経細胞は、基本的に同じDNAをもちながら、見た目も機能もまったく異なります。これは、細胞によって使われる遺伝子が違うからです。DNAの情報が、必要な細胞、必要な時期に読み取られることを「遺伝子が発現する」といいます。そして、DNAの塩基配列そのものを変えずに、遺伝子の読み取られやすさを調節する仕組みを「エピジェネティックな制御」といいます。DNAやヒストンに付けられる化学修飾は、そのために使われる代表的な目印です。
　例えるならば、私たちは両親から、全23冊からなる本を1セットずつ、合計2セット受け取ります。それぞれの本には、A、T、G、Cという4種類の文字を使って、膨大な情報がびっしりと書き込まれています。細胞分裂のたびにこの本はコピーされ、次の細胞へと受け渡されます。しかし、筋肉細胞が読むページと神経細胞が読むページは同じではありません。そこで、「ここを読む」「ここは閉じておく」という付箋が、細胞の種類に応じて貼られていると考えるとよいでしょう。
　父由来と母由来の染色体には、基本的に同じ種類の遺伝子が同じ順番で並んでいます。父由来と母由来の遺伝子の塩基配列はほぼ同一といって差し支えがないほどです。そのため、多くの遺伝子では、父由来と母由来の両方のコピーが発現します（図２Ｂ）。ところが、遺伝子の一部は、どちらの親から受け継いだかによって、父由来または母由来の片方のコピーだけが発現したり、どちらか一方に偏って発現したりします（図２Ｂ）。このように、どちらの親から受け継いだかによって遺伝子の発現が変わる現象を「ゲノム刷り込み（Genome Imprinting: ゲノム・インプリンティング）」といいます。本の例でいえば、細胞の種類に応じて貼られる付箋とは別に、父母から本を受け取った時点ですでに、その出自を示す「父印」または「母印」が付けられているのです。そして、この「父印」と「母印」が、哺乳類の単為発生を阻む大きな壁になっていたのです。
　「父印」と「母印」の正体は化学修飾です。代表的な印はDNAに付加されるメチル化で、哺乳類では主に、DNAを構成するシトシンにメチル基が付加されます。このDNAのメチル化が付けられる場所が、精子と卵子では異なります。例えばDlk1という遺伝子は、主に父由来のコピーが発現する刷り込み遺伝子です。Dlk1を含むDlk1-Dio3領域には、精子だけでメチル化される刷り込み制御領域があり、周辺にある複数の遺伝子の発現がまとめて調節されています。この父由来と母由来で異なるメチル化のパターンが受精後も維持され、働きます。そのため、母由来の染色体しかもたないとDlk1などの父性発現遺伝子が発現せず、母性発現遺伝子が過剰に発現してしまうため、発生に異常が生じます。

　父印と母印は、一度付いたら永久に残るわけではありません。例えば、男性の細胞には、父親から受け継いだ染色体と母親から受け継いだ染色体があります。しかし、精子をつくるときには、どちらの染色体にも次の世代から見た「父印」を付けなければなりません。女性が卵子をつくる場合は、すべて「母印」に統一する必要があります。そのため、精子や卵子のもとになる始原生殖細胞では、まず、父印と母印が基本的に全て消去されます。
　では、始原生殖細胞はどのように古い印を消すのでしょうか。私たちは2013年、TET1というタンパク質がゲノム刷り込みの消去に重要であることを報告しました⁵。TET1は、メチル化されたDNAを酸化する活性を持ちます。始原生殖細胞では段階的にDNAメチル化が失われますが、TET1は特に、初期の脱メチル化をすり抜けて残ったメチル化を除く過程で働きます。
　Tet1を欠損したマウスの始原生殖細胞と精子では、本来消えるはずの領域に「母印」であるDNAメチル化が残っていました。そのような雄を正常な雌と交配すると、本来は「父印」しかもたない精子に「母印」が残ってしまっているため、次世代に刷り込み異常が伝わってしまいます（図３）。具体的には、異常な「母印」のせいで父由来染色体から発現するPeg10やPeg3などの刷り込み遺伝子の発現が抑制されて、胎盤や胎仔の成長異常、出生後の成長不良、胚性致死などが生じました。表現型は個体ごとに大きく異なりました。これは、消え残った「母印」が個々の精子で異なっていたためです。
　重要なことは、異常の原因が子のDNA配列では説明できないことです。精子に残された誤った印が受精後も引き継がれ、次世代の遺伝子発現を変えていました。親から子へ伝わる重要な情報は、DNAの文字列だけではなく、付箋も重要であることを象徴した研究結果となりました。

　ゲノム刷り込みの異常は、ヒトの疾患にもつながります。その代表例がプラダー・ウィリー症候群とアンジェルマン症候群です⁶。どちらも15番染色体の15q11–q13領域が関係します。この領域には、父由来染色体から発現する遺伝子群と、脳で主に母由来染色体から発現するUBE3Aがあります。父由来の遺伝子群の発現が失われるとプラダー・ウィリー症候群となり、母由来のUBE3Aの発現が失われるとアンジェルマン症候群となります。同じ染色体領域が欠失しても、父由来染色体の欠失か母由来染色体の欠失かによって、異なる疾患になるのです。
　プラダー・ウィリー症候群では、乳児期の筋緊張低下や哺乳不良、発達の遅れがみられます。成長すると食欲を抑えにくくなり、肥満につながることがあります。一方、アンジェルマン症候群では、重い発達の遅れ、発語の障害、運動失調、てんかんなどが生じます。
　成長に関係するインプリンティング疾患もあります。11番染色体の11p15.5領域には、胎児の成長を促進するIGF2や、細胞増殖を抑えるCDKN1Cなどが存在します。この領域で成長を促す働きが過剰になると、過成長を特徴とするベックウィズ・ヴィーデマン症候群が生じます。反対に、IGF2の発現低下などによって成長を促す働きが弱くなると、出生前からの成長不良を特徴とするシルバー・ラッセル症候群につながります⁷。同じ刷り込み領域の異常が、正反対の成長異常を引き起こす例です。
　これらの疾患は、遺伝子の欠失だけで発症するわけではありません。同じ親から染色体を2本受け継ぐ片親性ダイソミーや、刷り込みを制御する領域の変化、DNAメチル化の異常なども原因になります。正常な塩基配列をもつ遺伝子が残っていても、それが本来発現しない側の親から受け継いだコピーであれば、失われた働きを補えません。

　ゲノム刷り込みが胎盤形成や胎仔の成長に重要であることは、以前から知られていました。一方、父母のゲノムが発生後期の臓器でどのように役割分担するのかは、よく分かっていませんでした。それは、Pg胚が発生の早い段階で死ぬため、その細胞を胎仔期後半や出生後まで観察できなかったからです。
　そこで私たちは、脳の一部を作れない受精胚にPg胚由来細胞を組み込み、脳の「空席」を埋めさせる方法を開発しました⁸。この方法を、単為発生胚由来細胞置換法CReP（Cell Replacement with Parthenogenote-derived cells）と名付けました。受け手には、脳の発生に必要なWnt1遺伝子を欠損させた胚を使いました。この胚では中脳や小脳などが正常に形成されません。そこへ蛍光タンパク質GFPで標識したPg胚を混ぜ合わせると、受け手が作れない脳領域にPg胚由来細胞が優先的に取り込まれました。Pg胚に由来する細胞はGFPで標識されているので、緑色に光って判別可能です。このように、特定の組織を欠損するマウスを受け手にして、目的の細胞を埋め合わせる手法は胚盤胞補完法と呼ばれています。
　Pg胚由来細胞は胎生後期の脳に高い割合で組み込まれ、出生時まで生存しました。また、Wnt1欠損による脳の形態異常も大きく改善しました。この結果は、父由来ゲノムをもたない細胞でも、脳の形づくりに参加できることを示します（図４）。

　しかし、完成した脳は正常ではありませんでした。CReP胎仔は小さく、多くが出生後1週間以内に死亡しました。脳を詳しく調べると、神経幹細胞と神経前駆細胞が減少し、細胞増殖が低下していました。培養した脳細胞でも、Pg胚由来細胞の増殖低下と細胞死の増加が確認されました。父由来ゲノムは脳の外形をつくるだけでなく、発生中の細胞集団を維持するために必要だったのです。
　さらに、神経細胞とグリア細胞への分化バランスも崩れていました。CReP脳では、父由来のコピーが働くDlk1の発現が低下し、Notchシグナルが過剰に活性化していました。Notchシグナルは、神経幹細胞の維持や、神経細胞とグリア細胞のどちらへ分化するかを調節します。CReP由来の脳細胞では神経細胞への分化が減り、オリゴデンドロサイト前駆細胞が増加していました。
　培養細胞にDlk1タンパク質を加えると、過剰なNotchシグナルが弱まり、神経細胞への分化が対照群に近づきました。父由来のDlk1は、Notchシグナルを適切な強さに調節し、神経細胞とグリア細胞のバランスを支えていたと考えられます。父印と母印の役割は、発生初期や胎盤だけで終わらず、脳が形を整え、多様な細胞を適切な割合で生み出す過程にも関わっていたのです（図５）。

　多くの刷り込み遺伝子では、父母由来のうち片方のコピーの発現が抑えられているため、そのコピーはバックアップとして機能しません。そのため、発現している側のコピーに突然変異が入ると、もう片方では機能を補えない、一見すると、進化的に不利な仕組みです。では、なぜ哺乳類は、このような複雑な仕組みを進化させたのでしょうか。有力な説明の一つが、血縁理論（kinship theory）です⁹。この仮説は下記のようなものです。母由来の遺伝子は、現在の子だけでなく、母親が将来産む子にも受け継がれる可能性があります。そのため、母からすると、将来の子にも資源を残すために、現在の胎仔の成長を抑える方向に働くよう進化します。一方、父由来の遺伝子は、母親が将来妊娠しても、その子の父親が自分でなければ受け継がれません。つまり、「将来の子よりも、今の自分の子が母体から多くの資源を得る」方向に働くよう進化したというものです。血縁理論のうち、母体資源をめぐる対立に焦点を当てた説明は、親間対立仮説（parental conflict hypothesis）とも呼ばれます。単純に説明すると、父由来のゲノムは子どもをより大きく、母由来のゲノムは子どもをより小さくしたい、というゲノム間のエゴのぶつかり合いです。
　父由来コピーから発現して胎児の成長を促すIgf2や、マウスで母由来コピーから発現してIGF2の作用を抑えるIgf2rは、この仮説によく合います。ただし、刷り込み遺伝子の機能は成長に限られません。同じ遺伝子が、発生段階や組織によって異なる働きを担うこともあります。したがって、すべての刷り込み遺伝子が、単純な「成長促進対成長抑制」の構図に当てはまるわけではありません。
　ゲノム刷り込みがなぜ哺乳類や被子植物で独立に進化し、なぜ特定の遺伝子に残っているのかは、現在も解明されていません（注2）。CRePマウスの解析から、父由来ゲノムを欠く細胞では刷り込み遺伝子の発現バランスが変わり、神経幹細胞の維持や分化にも影響することが分かってきました。ゲノム刷り込みは、父由来と母由来の遺伝子を異なる強さで働かせ、DNAの塩基配列だけでは決まらない細胞の多様な性質を生み出します。私たちの研究室では、父由来ゲノムと母由来ゲノムの違いが、細胞の性質や器官形成にどのような影響を与えるのかを研究しています。生命を理解するには、DNAに何が書かれているかだけでなく、その情報がどちらの親から来て、どのように読まれるかを知る必要があるのです。
　最後に、哺乳類におけるゲノム刷り込みの発見を主導したアジム・スラーニ博士は、2025年に京都賞を受賞しました。この受賞に敬意と祝意を表し、本記事を締めくくります。


（注1）2004年に河野教授らは刷り込みが生じる前の未成熟卵の核を用いて、さらにH19刷り込み領域を欠失させることで、2つの母由来ゲノムからKaguyaマウスを作製しました¹⁰。このKaguyaマウスは母由来ゲノムだけから個体を得た例といえます。ただし、Kaguyaマウスでは2個の卵母細胞を組み合わせ、片方の母性ゲノムを父性化しているため、単一の未受精卵から発生する通常の単為発生とは異なります。
（注2）ゲノム刷り込みは被子植物にもみられ、主に胚へ栄養を供給する胚乳で起こります。哺乳類とは独立に進化したと考えられていますが、その制御にはDNAメチル化に加え、Polycomb群タンパク質によるH3K27me3も重要な役割を果たします。

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2. Yamashita, M., Jiang, J., Onozato, H., Nakanishi, T. & Nagahama, Y. A Tripolar Spindle Formed at Meiosis I Assures the Retention of the Original Ploidy in the Gynogenetic Triploid Crucian Carp, Ginbuna Carassius auratus langsdorfii: (fish oocytes/gynogenesis/meiosis/spindle formation/histone H1 kinase). Dev. Growth Differ. 35, 631–636 (1993).
3. Surani, M. A., Barton, S. C. & Norris, M. L. Development of reconstituted mouse eggs suggests imprinting of the genome during gametogenesis. Nature 308, 548–50 (1984).
4. McGrath, J. & Solter, D. Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes. Cell 37, 179–83 (1984).
5. Yamaguchi, S., Shen, L., Liu, Y., Sendler, D. & Zhang, Y. Role of Tet1 in erasure of genomic imprinting. Nature 504, 460–464 (2013).
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7. Jacob, K. J., Robinson, W. P. & Lefebvre, L. Beckwith-Wiedemann and Silver-Russell syndromes: opposite developmental imbalances in imprinted regulators of placental function and embryonic growth. Clin. Genet. 84, 326–34 (2013).
8. Takechi, M., Zhu, Y., Lu, Z. et al. Parthenogenote-derived brain unveils the critical role of paternal genome in neural development. Sci Rep 16, 24021 (2026).
9. Haig, D. Genomic imprinting and kinship: how good is the evidence? Annu. Rev. Genet. 38, 553–85 (2004).
10. Kono, T. et al. Birth of parthenogenetic mice that can develop to adulthood. Nature 428, 860–4 (2004).