今では常識かもしれませんが、三毛猫（錆び猫も）は、ほぼすべての個体が雌で、雄の三毛猫はウルトラレア（UR）です。どのくらい希少かというと獣医師が35年間で2個体しか診たことが無く、見つかると大手新聞社が取り上げる程と言えばイメージできるでしょうか？^1）。今回は、そんな三毛猫の毛色の（遺伝的）仕組みが60年の歳月を経て明らかになった^2）というお話を紹介したいと思います。因みに私はイヌ派（家には13歳になるチワワがいます）です笑。

　ちなみに1904年時点では哺乳類がXX/XY型の性染色体構成をもつことは明らかになっていません。性染色体が性決定に関わるという報告は、1905年にネッティ・スティーブンスとエドムンド・ウィルソンによるゴミムシダマシでの研究で初めて言及されました。
　三毛猫に関する遺伝的研究が盛んに行われた時代は、1865年にグレゴール・メンデルにより提唱された「メンデルの法則」が再発見された時期（1900年）と重なります。皆さんもご存じの通り、メンデルの法則は、1つの形質を決める遺伝子座が父母から1つずつ継承されることを前提としています。一方、三毛猫の茶毛／黒毛に関わる遺伝子座は性（後のX）染色体上にあるため、雌の子猫は父母からそれぞれX染色体を受け取りますが、雄子猫は（父由来はY染色体なので）母由来のX染色体しか受け取れません。従って、三毛猫では「雌子猫のみ、メンデルの法則に当てはまるはず」と当時は思われたことでしょう。中学、高校時代に「メンデルの法則」を習った方なら、教科書のイラストなどで、エンドウの豆色（黄色と緑色の2つの形質）が1つの遺伝子座で決まる例を目にしたことがあると思います。図3は、顕性形質である黄色（Y）と潜性形質である緑色（y）のヘテロ接合体（中段）を交配させると雑種世代では顕性形質3：潜性形質1の比率で分離したメンデルの観察結果（下段）を示しています。もし三毛猫の茶毛と黒毛形質がX染色体上の1つの遺伝子座の対立形質（ここでは便宜上、オレンジのO遺伝子座とします）として顕れるならば、得られる雌の子猫の毛色パターンは茶毛3：黒毛1になるはずです。しかし、実際に交配すると、図2の3段目のように、Oとoのヘテロ接合体での毛色すら説明がつきませんでした。このような理由から、茶色と黒色を決める遺伝子座は、長い間、X染色体上で独立して存在していると考えられてきました。しかし、もし茶色と黒色を別の遺伝子座が規定している場合、体表を覆う全ての細胞において両形質が等しく顕れず、茶色と黒色の毛色が体表の異なる領域に独立して顕れる現象は説明できません。そのため猫の毛色に関する遺伝的考察は、メンデルの法則だけでは説明ができず、永らく停滞しました。そんな中、ある1人の研究者の提唱した仮説により、この疑問は一気に氷解することとなりました。

　ここまでは三毛猫と錆び猫で共通に見られる茶毛と黒毛の遺伝様式に関して説明してきました。次は三毛猫の所以でもある白毛について考えてみましょう。実は白毛の猫も2種類に分けられ、1つは全身が白い猫（以下、白猫と表記します）、もう1つは体の一部が白くなる猫（以下、白斑猫と表記します）です（図1の白猫、茶白斑猫、黒白斑猫）。前者はWhite（W）遺伝子座で規定され、顕性ホモ・ヘテロ接合体（WW、 Ww）は全身性白色を呈します。後者はSpotting（S）遺伝子座で規定され、顕性ホモ接合体（SS）だとお腹部分を中心に広範囲に白斑が生じ、ヘテロ接合体（Ss）だと白斑面積が少なくなります。この2つの遺伝子座は、交配実験より、常染色体（雌雄に関係無く、父母から1本ずつ受け取る染色体）上に存在することが示されています。
　白猫と他の毛色猫を交配させると、全ての子猫が白猫になります（図5）。この結果はW遺伝子座が他の毛色遺伝子座よりも優位であることを示します。この事実は、独立した（複数の）遺伝子座が相互作用して、色などの単一形質に影響を与える現象が存在することを意味します。このような遺伝現象は「エピスタシス」と呼ばれ、メンデルが提唱した「各遺伝的因子は独立して形質を決定する」という独立の法則に当てはまらない遺伝現象を上手く説明できる重要な概念として理解されています。
　三毛猫に話を戻すと、三毛猫の表皮の全ての細胞では、X染色体上あるO遺伝子座あるいはB遺伝子座の影響で茶毛と黒毛のいずれかの形質が発現する（錆び猫になる）はずです。それにも関わらず白斑が生じるということは、白毛（白斑）を作る表皮の細胞たちは、（上述したW遺伝子座と同様に）この活性型X染色体上に存在するO遺伝子座あるいはB遺伝子座の影響を免れて（覆い隠して）、白毛を作る必要があります（茶色や黒色に白色を混ぜても白色にはなりませんよね？）。つまり、白毛と茶／黒毛を決める遺伝子座にも（W遺伝子座と他の遺伝子座のような）エピスタシスが存在すると考えられます。実際、説明を省きましたがO遺伝子座とB遺伝子座にも明確なエピスタシスが知られています（図6A）。もしO遺伝子座やB遺伝子座が白斑(S)遺伝子座に対してエピスタシスを示す場合、茶色や黒色が顕在化し、白毛は出てこないことになりますので三毛猫にはならず、錆び猫になるはずです。逆に、S遺伝子がO遺伝子やB遺伝子に対してエピスタシスを示す場合はどうでしょうか？この場合、全身性にS遺伝子座が発現し白猫になるでしょうか？いいえ、そうはなりません。そもそも白斑という模様は、その名の示す通り、茶色や黒色との斑模様を指します（図6B）。つまり、カラダの一部ではS遺伝子座の影響で白毛形質が顕れるが、別の場所ではS遺伝子座が働かず、下位のO遺伝子座やB遺伝子座の形質が顕れるということになります。これは、どちら一方の形質が全身性に顕れるとする顕性や分離の法則では上手く説明ができない遺伝現象です。 

　しかし、この検証（どちらが不活性化されたか）は、欠失型と完全型ARHGAP36 遺伝子のどちらの対立遺伝子からタンパク質が合成されているかを識別する必要があります。これは両対立遺伝子(A⁺/A^-)間において欠失領域以外のARHGAP36 遺伝子内で「塩基の違い（塩基多型という）」が存在しないと解析ができません。残念ながら三毛猫で、かつ、両遺伝子間に塩基多型をもつ検体は得られなかったため、今回はハツカネズミ（マウス）の亜種（ARHGAP36 遺伝子に多型が存在する2種）を交雑して得られた雑種個体由来の体細胞を用いた解析が行われました。その結果、雌マウスのX染色体上にあるARHGAP36 遺伝子は、ランダムな不活性化を受けることが示されました。