東邦大学薬学部薬理学教室の研究グループは、炎症やアレルギー反応に関わる生理活性脂質「血小板活性化因子（PAF）」（注1）が膀胱を収縮させる仕組みに、カルシウム（Ca²⁺）チャネル「Orai1」（注2）が重要な役割を果たすことを明らかにしました。
　モルモットの膀胱平滑筋を用いた実験では、PAFによる収縮はOrai1を阻害することで著しく抑制されました。一方、正常な膀胱収縮を担うアセチルコリン（ACh）やアデノシン三リン酸（ATP）による収縮へのOrai1阻害の影響は限定的でした。また、PAFによる収縮はL型電位依存性Ca²⁺チャネル（VDCC）（注3）の阻害によっても強く抑制されました。これらの結果から、Orai1は正常な膀胱収縮よりも、PAFによる病態関連収縮でより重要な役割を果たし、VDCC依存性機構に寄与する可能性が示されました。
　本成果は、正常な膀胱収縮とPAFによる病態関連収縮ではOrai1の寄与が異なる可能性を示すもので、膀胱の異常な収縮が起こる仕組みの解明や、新たな薬理学的標的の探索につながることが期待されます。

　この研究成果は、学術雑誌「Biological and Pharmaceutical Bulletin」に2026年8月25日に公開されました。

小原 圭将（東邦大学薬学部薬理学教室　准教授）
吉岡 健人（東邦大学薬学部薬理学教室　講師）
中道 範隆（東邦大学薬学部薬理学教室　教授）
田中 芳夫（東邦大学名誉教授、研究当時：東邦大学薬学部薬理学教室　教授）

　膀胱は尿をため、排尿時にはその壁を構成する膀胱平滑筋が収縮することで尿を体外へ排出します。膀胱平滑筋の収縮には、細胞外から細胞内へのCa²⁺の流入が重要です。Ca²⁺が細胞内へ流れ込む経路はいくつか存在し、その代表的なものがVDCCです。膀胱平滑筋では、特にL型VDCCを介したCa²⁺流入が収縮に重要な役割を果たしています。

　PAFは、血小板を活性化する物質として発見された生理活性脂質です。現在では、さまざまな細胞から産生され、炎症やアレルギー反応に関わる重要な脂質メディエーターとして知られています。アナフィラキシーをはじめとするアレルギー反応やさまざまな炎症性疾患との関連が報告されており、平滑筋の収縮を含む多様な生理作用を引き起こします。

　研究グループはこれまでに、PAFがモルモットの膀胱平滑筋を強く収縮させるとともに、自発的な収縮活動を増強することを報告してきました。また、この収縮には細胞外からのCa²⁺流入が不可欠であり、その主要な経路としてL型VDCCが関与することも明らかにしました。しかし、L型VDCCを阻害しても残る反応が認められたことから、VDCC以外のCa²⁺流入経路もPAFによる膀胱収縮に関与する可能性が考えられていました。

　そこで本研究では、「ストア作動性Ca²⁺流入」（注5）に着目しました。これは、細胞内のCa²⁺貯蔵部位である小胞体のCa²⁺が減少した際に、細胞外からCa²⁺を取り込む仕組みです。その主要なCa²⁺の入口の一つがOrai1です。研究グループは、Orai1阻害薬Synta66を用いて、Orai1がPAFによる膀胱平滑筋収縮にどのように関与するかを調べました。

　モルモットから摘出した膀胱平滑筋にPAFを作用させると強い収縮が生じましたが、Synta66を作用させると、この収縮は著しく抑制されました。また、L型VDCC阻害薬ベラパミルによっても、PAFによる収縮は強く抑制されました（図1）。これらの結果から、Orai1を介したCa²⁺流入が、L型VDCC依存性の収縮機構と関連してPAFによる膀胱平滑筋収縮に寄与する可能性が示されました。

　さらに、PAF受容体を刺激せずに、細胞内のCa²⁺貯蔵部位をあらかじめ枯渇させた後、細胞外にCa²⁺を加えて生じる収縮についても検討しました。この収縮もSynta66とベラパミルの双方によって強く抑制されました。したがって、Orai1を介したCa²⁺流入とVDCC依存性の収縮機構との関連は、PAF受容体そのものの刺激に限定された現象ではない可能性が考えられます。

　今回、特に注目されたのは、Orai1の関与がすべての膀胱収縮で同じではなかった点です。膀胱の正常な収縮を担う主要な伝達物質であるAChやATPによる収縮では、Synta66による抑制は部分的でした。これに対して、PAFによる収縮はSynta66によって著しく抑制されました（図1）。また、細胞膜を直接脱分極させ、VDCCを活性化する高濃度カリウムによる収縮にはSynta66は影響しませんでした。

　これらの結果から、Orai1は正常な排尿を支える生理的な膀胱収縮への寄与は比較的小さい一方、炎症などの病態に関連するPAFによる収縮では、より重要な役割を果たす可能性が考えられます。言い換えると、正常時と病態時では、膀胱平滑筋収縮におけるOrai1の寄与が異なる可能性があります（図2）。

　研究グループはさらに、Orai1を介したCa²⁺流入とVDCC依存性の収縮をつなぐ候補として、Na⁺/Ca²⁺交換輸送体NCX1、TRPC1/4/5チャネル、Ca²⁺活性化Cl⁻チャネルANO1についても検討しました。しかし、これらをそれぞれ抑制しても、PAFによる収縮に明らかな変化は認められませんでした。このことから、少なくとも今回の実験条件では、これらの分子がOrai1とVDCCをつなぐ主要な経路である可能性は低いと考えられました。

　一方、本研究では、Orai1とVDCCがどのような仕組みで連携しているのかは明らかになっておらず、実際の病態でOrai1の役割が増大するかについても今後の検証が必要です。

　本成果は、炎症に関わる脂質メディエーターと膀胱機能との新たな接点を示す基礎的知見です。正常な膀胱収縮への影響をできるだけ抑えながら、病態時の異常な収縮を制御することは、新たな治療標的を考えるうえで重要です。今後、病態モデルでの検証が進み、Orai1が病的な膀胱収縮により強く関与することが確認されれば、加齢に伴い増加する過活動膀胱など、膀胱の異常な収縮を伴う機能障害の病態解明や、新たな治療薬の開発につながる可能性があります。

雑誌名
「Biological and Pharmaceutical Bulletin」（2026年8月25日）
　49巻8号、1298-1301

論文タイトル
Orai1 Contributes to Platelet-Activating Factor (PAF)-Induced Contraction in Association with Voltage-Dependent Ca²⁺ Channel-Mediated Mechanisms in Guinea Pig Urinary Bladder Smooth Muscle

著者
Keisuke Obara, Daiki Kato, Marina Yuguchi, Momoko Tanaka, Kento Yoshioka, Noritaka Nakamichi, Yoshio Tanaka

DOI番号
10.1248/bpb.b26-00187

アブストラクトURL
https://doi.org/10.1248/bpb.b26-00187

（注1）血小板活性化因子（Platelet-Activating Factor：PAF）
血小板を活性化する物質として発見された生理活性脂質です。さまざまな細胞から産生され、炎症やアレルギー反応に関わる脂質メディエーターとして知られています。また、さまざまな組織の平滑筋に作用し、収縮を引き起こします。

（注2）Orai1
細胞膜に存在するCa²⁺チャネルの一つです。細胞内のCa²⁺貯蔵部位である小胞体のCa²⁺が減少した際に、細胞外から細胞内へCa²⁺を取り込む経路を形成します。ストア作動性Ca²⁺流入を担う主要な分子の一つです。

（注3）電位依存性Ca²⁺チャネル（Voltage-Dependent Ca²⁺ Channel：VDCC）
細胞膜の電位変化によって開き、細胞外からCa²⁺を細胞内へ流入させるチャネルです。平滑筋では、このCa²⁺流入が収縮を引き起こすうえで重要な役割を果たします。本研究では、主にL型VDCCの阻害薬であるベラパミルを用いてその関与を検討しました。

（注4）Synta66
Orai1を介するCa²⁺流入を阻害する薬物です。本研究では、Orai1が膀胱平滑筋の収縮にどの程度関与するかを調べるために使用しました。

（注5）ストア作動性Ca²⁺流入（Store-Operated Ca²⁺ Entry：SOCE）
細胞内のCa²⁺貯蔵部位である小胞体のCa²⁺が減少したことをきっかけとして、細胞外からCa²⁺が流入する仕組みです。Orai1は、このCa²⁺流入経路を担う主要なチャネルの一つです。