生化学講座病態生化学分野
所属教員名
山﨑 創 ／ 准教授
仁科 隆史 ／ 准教授
仁科 隆史 ／ 准教授
運営責任者
講座の概要
生化学分野を参照。
研究の概要
Ⅰ. 炎症性疾患における上皮細胞応答の役割
上皮細胞は、生体の内外を隔てる物理的な境界や、物質交換などの恒常的な機能だけでなく、生体内外からのシグナルに応じて変化することにより、感染防御や炎症の調節に重要な役割を果たしています。私たちは、抗菌因子や炎症メディエーターの産生誘導に重要な転写因子であるNF-кBとその結合因子のIкBζに着目し、炎症性病態の制御における上皮細胞の役割の解明を目指しています。例えば、腸上皮細胞で特異的にIкBζを欠損させたマウスでは、腸管腔内への抗菌因子の放出が減少することにより腸内細菌叢のアンバランスが生じ、常在菌の一種であるSFB (segmented filamentous bacteriaセグメント細菌)の数が異常に増加します。SFBは腸管の生体側 (粘膜固有層)でTh17細胞の分化を促進させるため、自己免疫疾患モデルの病態が増悪します (Yamazaki S et al. Mucosal Immunol 2022)。正常マウスではTh17細胞が産生するIL-17は腸上皮細胞を刺激して管腔内に抗菌因子を分泌しますが、IкBζの変異マウスでは、Th17細胞の増加により多量のIL-17が放出されているにもかかわらず、上皮細胞の応答不全のために上述のような異常が生じます。私たちはこれまでに、NF-кBとIкBζが固有の調節回路を形成してエピジェネティックな遺伝子発現調節をしていることやグルココルチコイド受容体とクロストークすることなどを明らかにしてきています (Yamazaki S Cells 2024, Katagiri T et al. Mucosal Immunol 2019, Yamazaki S et al Sci Rep 2017, Kohda A et al, J Biol Chem 2016, 2008, 2005, 2001など)。この調節モジュールを介した上皮細胞の機能調節が、種々の炎症性疾患においてどのような役割を果たしているかを明らかにしていきます。
Ⅱ. インターロイキン（IL）-11産生細胞を介した生体制御機構の解明
生体の恒常性維持は、上皮細胞が外界との物理的バリアとして機能することで維持されます。しかし、アレルギーでは皮膚・腸管・気道上皮のバリア機能が破綻し、慢性的な炎症と線維化が病態を難治化させます。また、肥満・生活習慣病では、過剰な栄養やストレスにより臓器の実質細胞の恒常性が破綻し、慢性的な低度炎症が発生します。この炎症は、インスリン抵抗性や臓器の線維化（肝硬変、腎不全など）を進行させます。この恒常性維持機構の崩壊は、慢性炎症性疾患や癌などの深刻な病態につながります。私たちは、この機構の中核を担う分子として、インターロイキン11（IL-11）に焦点を当てて研究を進めています。私たちは酸化ストレスに応答してIL-11が誘導され、重要な組織修復因子であることを発見しました（Nishina T et al Sci Signal 2012）。さらに、環境中の親電子物質もIL-11産生を誘導し、毒性に対する防御機構として機能することを明らかにしました（Nishina T et al J Biol Chem 2017）。IL-11は、そのノックアウトマウスが雌性不妊以外に顕著な異常を示さないという特異性が存在します（Deguchi Y et al Biochem Biophys Res Commun 2018）。しかし、様々な疾患でIL-11の過剰産生が報告されており、その厳密な制御機構の解明が急務となっています。この課題に取り組むため、私たちはIL-11産生細胞をin vivoで特異的に同定・追跡できる独自のIL-11レポーターマウスを開発し、大腸がんや炎症性腸疾患におけるIL-11の動態を可視化することに成功しました。その結果、IL-11を産生する間質細胞（線維芽細胞）の動態を捉え、これらの病態では主に線維芽細胞がIL-11を産生し、がんの悪性化に関与することを発見しました（Nishina et al Nat Commun 2021）。また、IL-11が潰瘍性大腸炎の軽減にも働くという機能も明らかにしました（Nishina et al iScience 2023）。現在、私たちは、IL-11とその主な産生細胞である間質細胞・線維芽細胞を中心とした生体制御機構の全容解明に取り組んでいます。このために、生化学、分子生物学、遺伝学的手法に加え、最先端のイメージング技術、さらには独自に開発した新技術を駆使しています。この多角的アプローチにより、組織防御と病態進行という二面性を司るIL-11産生細胞の動態と制御機構の理解を深め、癌、アレルギー、生活習慣病における炎症・線維化難治性疾患に対する革新的な治療戦略の開発につなげることを目指しています。
上皮細胞は、生体の内外を隔てる物理的な境界や、物質交換などの恒常的な機能だけでなく、生体内外からのシグナルに応じて変化することにより、感染防御や炎症の調節に重要な役割を果たしています。私たちは、抗菌因子や炎症メディエーターの産生誘導に重要な転写因子であるNF-кBとその結合因子のIкBζに着目し、炎症性病態の制御における上皮細胞の役割の解明を目指しています。例えば、腸上皮細胞で特異的にIкBζを欠損させたマウスでは、腸管腔内への抗菌因子の放出が減少することにより腸内細菌叢のアンバランスが生じ、常在菌の一種であるSFB (segmented filamentous bacteriaセグメント細菌)の数が異常に増加します。SFBは腸管の生体側 (粘膜固有層)でTh17細胞の分化を促進させるため、自己免疫疾患モデルの病態が増悪します (Yamazaki S et al. Mucosal Immunol 2022)。正常マウスではTh17細胞が産生するIL-17は腸上皮細胞を刺激して管腔内に抗菌因子を分泌しますが、IкBζの変異マウスでは、Th17細胞の増加により多量のIL-17が放出されているにもかかわらず、上皮細胞の応答不全のために上述のような異常が生じます。私たちはこれまでに、NF-кBとIкBζが固有の調節回路を形成してエピジェネティックな遺伝子発現調節をしていることやグルココルチコイド受容体とクロストークすることなどを明らかにしてきています (Yamazaki S Cells 2024, Katagiri T et al. Mucosal Immunol 2019, Yamazaki S et al Sci Rep 2017, Kohda A et al, J Biol Chem 2016, 2008, 2005, 2001など)。この調節モジュールを介した上皮細胞の機能調節が、種々の炎症性疾患においてどのような役割を果たしているかを明らかにしていきます。
Ⅱ. インターロイキン（IL）-11産生細胞を介した生体制御機構の解明
生体の恒常性維持は、上皮細胞が外界との物理的バリアとして機能することで維持されます。しかし、アレルギーでは皮膚・腸管・気道上皮のバリア機能が破綻し、慢性的な炎症と線維化が病態を難治化させます。また、肥満・生活習慣病では、過剰な栄養やストレスにより臓器の実質細胞の恒常性が破綻し、慢性的な低度炎症が発生します。この炎症は、インスリン抵抗性や臓器の線維化（肝硬変、腎不全など）を進行させます。この恒常性維持機構の崩壊は、慢性炎症性疾患や癌などの深刻な病態につながります。私たちは、この機構の中核を担う分子として、インターロイキン11（IL-11）に焦点を当てて研究を進めています。私たちは酸化ストレスに応答してIL-11が誘導され、重要な組織修復因子であることを発見しました（Nishina T et al Sci Signal 2012）。さらに、環境中の親電子物質もIL-11産生を誘導し、毒性に対する防御機構として機能することを明らかにしました（Nishina T et al J Biol Chem 2017）。IL-11は、そのノックアウトマウスが雌性不妊以外に顕著な異常を示さないという特異性が存在します（Deguchi Y et al Biochem Biophys Res Commun 2018）。しかし、様々な疾患でIL-11の過剰産生が報告されており、その厳密な制御機構の解明が急務となっています。この課題に取り組むため、私たちはIL-11産生細胞をin vivoで特異的に同定・追跡できる独自のIL-11レポーターマウスを開発し、大腸がんや炎症性腸疾患におけるIL-11の動態を可視化することに成功しました。その結果、IL-11を産生する間質細胞（線維芽細胞）の動態を捉え、これらの病態では主に線維芽細胞がIL-11を産生し、がんの悪性化に関与することを発見しました（Nishina et al Nat Commun 2021）。また、IL-11が潰瘍性大腸炎の軽減にも働くという機能も明らかにしました（Nishina et al iScience 2023）。現在、私たちは、IL-11とその主な産生細胞である間質細胞・線維芽細胞を中心とした生体制御機構の全容解明に取り組んでいます。このために、生化学、分子生物学、遺伝学的手法に加え、最先端のイメージング技術、さらには独自に開発した新技術を駆使しています。この多角的アプローチにより、組織防御と病態進行という二面性を司るIL-11産生細胞の動態と制御機構の理解を深め、癌、アレルギー、生活習慣病における炎症・線維化難治性疾患に対する革新的な治療戦略の開発につなげることを目指しています。
代表論文
1. Seki T, Komazawa-Sakon S, Nishina T, Mikami T, Yagita H, Okunishi K, Tanaka M, Tsuchiya Y, Nakano H. Intercellular communication between hepatic stellate cells and myofibroblasts mediated by osteopontin and FGF18 promotes liver fibrosis. iScience 28:112932, 2025.
2. Harada A, Yasumizu Y, Harada T, Fumoto K, Sato A, Maehara N, Sada R, Matsumoto S, Nishina T, Takeda K, Morii E, Kayama H, Kikuchi A. Hypoxia-induced Wnt5a-secreting fibroblasts promote colon cancer progression. Nat Commun 6:3653, 2025.
3. Yamazaki S. The nuclear NF-кB regulator IкBζ: Updates on its molecular functions and pathophysiological roles. Cells 13: 1467, 2024.
4. Tsuchiya Y, Nishina T, Komazawa-Sakon S, Seki T, Mikami T, Nakano H. Interleukin-11 signaling plays limited roles for liver fibrosis in a mouse model of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Biochem Biophys Res Commun 739:150938, 2024.
5. Tsuchiya Y, Seki T, Kobayashi K, Komazawa-Sakon S, Shichino S, Nishina T, Fukuhara K, Ikejima K, Nagai H, Igarashi Y, Ueha S, Oikawa A, Tsurusaki S, Yamazaki S, Nishiyama C, Mikami T, Yagita H, Okumura K, Kido T, Miyajima A, Matsushima K, Imasaka M, Araki K, Imamura T, Ohmuraya M, Tanaka M, Nakano H. Fibroblast growth factor 18 stimulates the proliferation of hepatic stellate cells, thereby inducing liver fibrosis. Nat Commun 14: 6304, 2023.
6. Nishina T, Deguchi Y, Kawauchi M, Xiyu C, Yamazaki S, Mikami T, Nakano H. Interleukin 11 confers resistance to dextran sulfate sodium-induced colitis in mice. iScience 26: 105934, 2023.
7. Yamazaki S, Inohara N, Ohmuraya M, Tsuneoka Y, Yagita H, Katagiri T, Nishina T, Mikami T, Funato H, Araki K, Nakano H. IкBζ controls IL-17-triggered gene expression program in intestinal epithelial cells that restricts colonization of SFB and prevents Th17-associated pathologies. Mucosal Immunol 15: 1321, 2022.
8. Nishina T, Deguchi Y, Ohshima D, Takeda W, Ohtsuka M, Shichino S, Ueha S, Yamazaki S, Kawauchi M, Nakamura E, Nishiyama C, Kojima Y, Adachi-Akahane S, Hasegawa M, Nakayama M, Oshima M, Yagita H, Shibuya K, Mikami T, Inohara N, Matsushima K, Tada N, Nakano H. Interleukin-11-expressing fibroblasts have a unique gene signature correlated with poor prognosis of colorectal cancer. Nat Commun 12: 2281, 2021
9. Katagiri T.*, Kameda H., Nakano H., Yamazaki S. Regulation of T cell differentiation by the AP-1 transcription factor JunB. Immunol Med 20: 1, 2021.
10. Nakabayashi O., Takahashi H., Moriwaki K., Komazawa-Sakon S., Ohtake F., Murai S., Tsuchiya Y., Koyahara Y., Saeki Y., Yoshida Y., Yamazaki S., Tokunaga F., Sawasaki T., Nakano H Commun Biol 4: 80, 2021.
2. Harada A, Yasumizu Y, Harada T, Fumoto K, Sato A, Maehara N, Sada R, Matsumoto S, Nishina T, Takeda K, Morii E, Kayama H, Kikuchi A. Hypoxia-induced Wnt5a-secreting fibroblasts promote colon cancer progression. Nat Commun 6:3653, 2025.
3. Yamazaki S. The nuclear NF-кB regulator IкBζ: Updates on its molecular functions and pathophysiological roles. Cells 13: 1467, 2024.
4. Tsuchiya Y, Nishina T, Komazawa-Sakon S, Seki T, Mikami T, Nakano H. Interleukin-11 signaling plays limited roles for liver fibrosis in a mouse model of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Biochem Biophys Res Commun 739:150938, 2024.
5. Tsuchiya Y, Seki T, Kobayashi K, Komazawa-Sakon S, Shichino S, Nishina T, Fukuhara K, Ikejima K, Nagai H, Igarashi Y, Ueha S, Oikawa A, Tsurusaki S, Yamazaki S, Nishiyama C, Mikami T, Yagita H, Okumura K, Kido T, Miyajima A, Matsushima K, Imasaka M, Araki K, Imamura T, Ohmuraya M, Tanaka M, Nakano H. Fibroblast growth factor 18 stimulates the proliferation of hepatic stellate cells, thereby inducing liver fibrosis. Nat Commun 14: 6304, 2023.
6. Nishina T, Deguchi Y, Kawauchi M, Xiyu C, Yamazaki S, Mikami T, Nakano H. Interleukin 11 confers resistance to dextran sulfate sodium-induced colitis in mice. iScience 26: 105934, 2023.
7. Yamazaki S, Inohara N, Ohmuraya M, Tsuneoka Y, Yagita H, Katagiri T, Nishina T, Mikami T, Funato H, Araki K, Nakano H. IкBζ controls IL-17-triggered gene expression program in intestinal epithelial cells that restricts colonization of SFB and prevents Th17-associated pathologies. Mucosal Immunol 15: 1321, 2022.
8. Nishina T, Deguchi Y, Ohshima D, Takeda W, Ohtsuka M, Shichino S, Ueha S, Yamazaki S, Kawauchi M, Nakamura E, Nishiyama C, Kojima Y, Adachi-Akahane S, Hasegawa M, Nakayama M, Oshima M, Yagita H, Shibuya K, Mikami T, Inohara N, Matsushima K, Tada N, Nakano H. Interleukin-11-expressing fibroblasts have a unique gene signature correlated with poor prognosis of colorectal cancer. Nat Commun 12: 2281, 2021
9. Katagiri T.*, Kameda H., Nakano H., Yamazaki S. Regulation of T cell differentiation by the AP-1 transcription factor JunB. Immunol Med 20: 1, 2021.
10. Nakabayashi O., Takahashi H., Moriwaki K., Komazawa-Sakon S., Ohtake F., Murai S., Tsuchiya Y., Koyahara Y., Saeki Y., Yoshida Y., Yamazaki S., Tokunaga F., Sawasaki T., Nakano H Commun Biol 4: 80, 2021.
教育の概要
学部
- 代謝生化学Ⅰユニット（１年次Ⅱ期２コマ）では、人体の恒常性維持に重要な酵素の機能と反応速度論を学びます。また、代謝生化学Ⅱユニット（１年次Ⅲ期１コマ）では、ヘム・ポルフィリンの代謝機構を学びます。これらのユニットは、生化学講座生化学分野との分担により行なわれます。
- 遺伝生化学Ⅱユニット（1年次Ⅲ期５コマ）代表的なシグナル伝達経路の活性化機構について学習し、受容体から転写因子の活性化までの仕組みを習得します。細胞周期や細胞分裂の基本概念を踏まえ、染色体転座や遺伝子変異によってがんなどの疾患が発症する機序を理解します。PCR法などの技術開発に基づくゲノム医学の進歩により可能になったことを習得します。生化学、遺伝学、分子生物学などの知識を有機的に統合し、疾患の基礎となる病態を理解するための基礎知識の体系化を目指します。
- 生体物質の科学実習（生化学）（1年次Ⅲ期５コマ）代謝生化学で扱う内容のうち、糖代謝・脂質代謝・タンパク質の構造と機能の3項目について自ら実験を行い、講義で習得した知識を確実なものにします。実験結果に対する考察力を養い、研究能力の基盤となるリサーチマインドを涵養するとともに、試薬と実験器具を正しく扱う技術を習得します。実験結果に基づいて論理的なレポートを作成する技能と、わかりやすいプレゼンテーションを行う技能を習得します。本ユニットは生化学講座生化学分野との協力により行われます。
大学院
- 修士課程：分子生体制御学特論（4コマ）
- 博士課程：生体防御機構コース（共通選択）（１コマ）
その他
社会貢献
生化学講座を参照
