生化学講座病態生化学分野
所属教員名
山﨑 創 ／ 准教授
仁科 隆史 ／ 助 教
仁科 隆史 ／ 助 教
運営責任者
講座の概要
生化学分野を参照。
研究の概要
感染や組織障害によって上皮のバリア機構が破綻すると、病原体成分や、自身の死細胞成分、および細胞死に伴って生じる活性酸素種（ROS）などがシグナルとなって周囲の細胞に働きかけ、サイトカインなどの液性因子の産生を誘導します。産生された液性因子は組織に存在する幹細胞や支持細胞に作用し組織修復を誘導します。この一連の変化は、がんや慢性炎症、および自己免疫疾患と密接に関連していると考えられています。私たちは細胞死や死細胞から放出される自己成分、酸化ストレスが、生体の恒常性維持において、どのような役割を果たしているかについて、サイトカインの産生や転写因子の活性化に着目した研究をおこなっています。
- Ⅰ. インターロイキン(IL)-１１を介した生体制御機構の解明
ROSの産生亢進による酸化ストレスは、これまで生体機能を障害する有害なものとして考えられてきましたが、現在では様々な生体応答に有益な役割も担っていることが明らかになってきました。例えば、好中球などで産生されるROSは貪食したバクテリアの殺菌に重要な役割を果たしています。また、増殖因子などの刺激に伴い産生されるROSはMAPキナーゼなどを活性化することで細胞機能を調節していることも明らかになってきました。私達は酸化ストレス依存性に産生誘導される分子の一つとしてインターロイキン11（IL-11）と呼ばれるサイトカインを同定しました。そして、肝障害マウスモデルを用いた解析から、IL-11が酸化ストレス依存性に、死んだ、もしくは死につつある肝細胞から産生・放出され、周囲の生き残った細胞の増殖を促進することを明らかにしました（Nishina et al, Sci Signal 2012）。 さらに我々は、酸化ストレスと密接な関わりを持つ、分子内に電子の偏りを持つ親電性分子の中にもIL-11の産生を誘導するものがあり、IL-11が親電性分子の毒性に対して抵抗性を与えることを見出しています（Nishina et al, J. Biol. Chem. 2017）。興味深いことに、IL-11シグナルが欠損したマウスは雌で不妊となること以外に際立った表現型は示しませんが、疾患時にはIL-11の産生が亢進し重要な働きを担うことが示されてきています。我々はIL-11を介した生体制御機構を明らかにすることは、生体の恒常性維持機構や疾患を理解する上で重要であると考え、疾患モデルマウスを用いて(1) IL-11の産生機構、(2) IL-11の産生細胞ならびに(3) IL-11の下流で制御される機構を明らかにする目的で研究を進めています（図）。具体的には、生化学的手法、分子生物学的手法ならびに遺伝学的手法を用いて産生機構を明らかにするだけでなく、IL-11を産生する細胞を光らせるマウス(IL-11 GFPレポーターマウス)を用いて、組織学的な解析やイメージング技術により、IL-11の生体の恒常性維持やIL-11産生細胞の特に発がんへの関与を見出したいと思います。
- Ⅱ. 発現誘導型転写調節因子による免疫応答の制御
私たちは、微生物感染時に発現が誘導されるタイプの転写調節因子に着目し、様々な免疫応答におけるこれらの因子の役割を明らかにすることを目指しています。特に、炎症応答で重要なNF-κBの調節因子である「IκBζ(zeta)」と、AP-1転写因子の一つである「JunB」について、これらの遺伝子改変マウスなどを用いた研究を進めています。これまでに、IκBζが自然免疫系における遺伝子発現に重要であることを示してきたほか(Yamazaki et al J Biol Chem 2001, 2005, 2008; Yamamoto et al. Nature 2004; Kohda et al J Biol Chem 2016 など)、最近まで不明だったT細胞におけるJunBの機能を明らかにしています (Yamazaki et al Sci Rep 2017)。IκBζやJunBの発現はNF-κBによって誘導されますが、一方でこれらは、NF-κBが他の標的遺伝子の発現を調節するのに必要なため、免疫細胞の機能を左右する厳密な発現制御に重要だと考えられます（図）。実際、IκBζやJunBの欠損マウスは、種々の炎症性病態モデルに対する感受性が大きく変化することがわかってきています。私たちは、IκBζやJunBの発現誘導機構や、これらによる標的遺伝子の転写調節機構を示し、免疫応答における役割を明らかにしていきます。
代表論文
1. Kurosawa T., Miyoshi S., Yamazaki S., Nishina T., Mikami T., Oikawa A., Homma S., and Nakano H. A murine model of acute lung injury identifies growth factors to promote tissue repair and their biomarkers. Genes Cells 24, 112–125 (2019)
2. Deguchi Y, Nishina T, Asano K, Ohmuraya M, Nakagawa Y, Nakagata N, Sakuma T, Yamamoto T, Araki K, Mikami T, Tanaka M, Nakano H. Generation of and characterization of anti-IL-11 antibodies using newly established Il11-deficient mice. Biochem Biophys Res Commun 505, 453-459 (2018)
3. Yamazaki S., Tanaka Y., Araki H., Kohda A., Sanematsu F., Arasaki T., Duan X., Miura F., Katagiri T., Shindo R., Nakano H., Ito T., Fukui Y., and Sumimoto H. The AP-1 transcription factor JunB is required for Th17 cell differentiation. Sci. Rep. 7, 17402 (2017)
4. Nishina T, Deguchi Y, Miura R, Yamazaki S, Shinkai Y, Kojima Y, Okumura K, Kumagai Y, Nakano H. Critical contribution of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) to an electrophile-induced interleukin-11 production. J Biol Chem 292, 205-216 (2017)
5. Piao X, Yamazaki S, Komazawa-Sakon S, Miyake S, Nakabayashi O, Kurosawa T, Mikami T, Tanaka M, Van Rooijen N, Ohmuraya M, Oikawa A, Kojima Y, Kakuta S, Uchiyama Y, Tanaka M, Nakano H. Depletion of myeloid cells exacerbates hepatitis and induces an aberrant increase in histone H3 in mouse serum. Hepatology 65, 237-252 (2017)
6. Kohda A, Yamazaki S, Sumimoto H. The nuclear protein IκBζ forms a transcriptionally active complex with nuclear factor-κB (NF-κB) p50 and Lcn2 promoter via the N- and C-terminal ankyrin repeat motifs. J Biol Chem 291, 20739-20752 (2016)
7. Nishina T, Komazawa-Sakon S, Yanaka S, Piao X, Zheng DM, Piao JH, Kojima Y, Yamashina S, Sano E, Putoczki T, Doi T, Ueno T, Ezaki J, Ushio H, Ernst M, Tsumoto K, Okumura K, Nakano H. Interleukin-11 links oxidative stress and compensatory proliferation. Sci Signal 5, ra5 (2012)
8. Kojima Y, Nakayama M, Nishina T, Nakano H, Koyanagi M, Takeda K, Okumura K, Yagita H. (2011) Importin β1 protein-mediated nuclear localization of death receptor 5 (DR5) limits DR5/tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced cell death of human tumor cells. J Biol Chem 286, 43383-93 (2011)
9. Yamazaki S, Matsuo S, Muta T, Yamamoto M, Akira S, Takeshige K. Gene-specific requirement of a nuclear protein, IκB-ζ, for promoter association of inflammatory transcription regulators. J Biol Chem 283, 32404-32411 (2008)
10. Yamazaki S, Muta T, Matsuo S, Takeshige K. Stimulus-specific induction of a novel nuclear factor-κB regulator, IκB-ζ, via Toll/Interleukin-1 receptor is mediated by mRNA stabilization. J Biol Chem 280, 1678-1687 (2005)
11. Yamamoto M, Yamazaki S, Uematsu S, Sato S, Hemmi H, Hoshino K, Kaisho T, Kuwata H, Takeuchi O, Takeshige K, Saitoh T, Yamaoka S, Yamamoto N, Yamamoto S, Muta T, Takeda K, Akira S. Regulation of Toll/IL-1 receptor-mediated gene expression through the inducible nuclear protein IκBζ. Nature 430, 218-222 (2004)
12. Yamazaki S, Muta T, Takeshige K. A novel IκB protein, IκB-ζ, induced by proinflammatory stimuli, negatively regulates nuclear factor-κB in the nuclei. J Biol Chem 276, 27657-27662 (2001)
2. Deguchi Y, Nishina T, Asano K, Ohmuraya M, Nakagawa Y, Nakagata N, Sakuma T, Yamamoto T, Araki K, Mikami T, Tanaka M, Nakano H. Generation of and characterization of anti-IL-11 antibodies using newly established Il11-deficient mice. Biochem Biophys Res Commun 505, 453-459 (2018)
3. Yamazaki S., Tanaka Y., Araki H., Kohda A., Sanematsu F., Arasaki T., Duan X., Miura F., Katagiri T., Shindo R., Nakano H., Ito T., Fukui Y., and Sumimoto H. The AP-1 transcription factor JunB is required for Th17 cell differentiation. Sci. Rep. 7, 17402 (2017)
4. Nishina T, Deguchi Y, Miura R, Yamazaki S, Shinkai Y, Kojima Y, Okumura K, Kumagai Y, Nakano H. Critical contribution of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) to an electrophile-induced interleukin-11 production. J Biol Chem 292, 205-216 (2017)
5. Piao X, Yamazaki S, Komazawa-Sakon S, Miyake S, Nakabayashi O, Kurosawa T, Mikami T, Tanaka M, Van Rooijen N, Ohmuraya M, Oikawa A, Kojima Y, Kakuta S, Uchiyama Y, Tanaka M, Nakano H. Depletion of myeloid cells exacerbates hepatitis and induces an aberrant increase in histone H3 in mouse serum. Hepatology 65, 237-252 (2017)
6. Kohda A, Yamazaki S, Sumimoto H. The nuclear protein IκBζ forms a transcriptionally active complex with nuclear factor-κB (NF-κB) p50 and Lcn2 promoter via the N- and C-terminal ankyrin repeat motifs. J Biol Chem 291, 20739-20752 (2016)
7. Nishina T, Komazawa-Sakon S, Yanaka S, Piao X, Zheng DM, Piao JH, Kojima Y, Yamashina S, Sano E, Putoczki T, Doi T, Ueno T, Ezaki J, Ushio H, Ernst M, Tsumoto K, Okumura K, Nakano H. Interleukin-11 links oxidative stress and compensatory proliferation. Sci Signal 5, ra5 (2012)
8. Kojima Y, Nakayama M, Nishina T, Nakano H, Koyanagi M, Takeda K, Okumura K, Yagita H. (2011) Importin β1 protein-mediated nuclear localization of death receptor 5 (DR5) limits DR5/tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced cell death of human tumor cells. J Biol Chem 286, 43383-93 (2011)
9. Yamazaki S, Matsuo S, Muta T, Yamamoto M, Akira S, Takeshige K. Gene-specific requirement of a nuclear protein, IκB-ζ, for promoter association of inflammatory transcription regulators. J Biol Chem 283, 32404-32411 (2008)
10. Yamazaki S, Muta T, Matsuo S, Takeshige K. Stimulus-specific induction of a novel nuclear factor-κB regulator, IκB-ζ, via Toll/Interleukin-1 receptor is mediated by mRNA stabilization. J Biol Chem 280, 1678-1687 (2005)
11. Yamamoto M, Yamazaki S, Uematsu S, Sato S, Hemmi H, Hoshino K, Kaisho T, Kuwata H, Takeuchi O, Takeshige K, Saitoh T, Yamaoka S, Yamamoto N, Yamamoto S, Muta T, Takeda K, Akira S. Regulation of Toll/IL-1 receptor-mediated gene expression through the inducible nuclear protein IκBζ. Nature 430, 218-222 (2004)
12. Yamazaki S, Muta T, Takeshige K. A novel IκB protein, IκB-ζ, induced by proinflammatory stimuli, negatively regulates nuclear factor-κB in the nuclei. J Biol Chem 276, 27657-27662 (2001)
教育の概要
学部
- 代謝生化学Ⅰユニット（１年次Ⅱ期２コマ）では、人体の恒常性維持に重要な酵素の機能と反応速度論を学びます。また、代謝生化学Ⅱユニット（１年次Ⅲ期１コマ）では、ヘム・ポルフィリンの代謝機構を学びます。これらのユニットは、生化学講座生化学分野との分担により行なわれます。
- 遺伝生化学Ⅱユニット（1年次Ⅲ期５コマ）代表的なシグナル伝達経路の活性化機構について学習し、受容体から転写因子の活性化までの仕組みを習得します。細胞周期や細胞分裂の基本概念を踏まえ、染色体転座や遺伝子変異によってがんなどの疾患が発症する機序を理解します。PCR法などの技術開発に基づくゲノム医学の進歩により可能になったことを習得します。生化学、遺伝学、分子生物学などの知識を有機的に統合し、疾患の基礎となる病態を理解するための基礎知識の体系化を目指します。
- 生体物質の科学実習（生化学）（1年次Ⅲ期５コマ）代謝生化学で扱う内容のうち、糖代謝・脂質代謝・タンパク質の構造と機能の3項目について自ら実験を行い、講義で習得した知識を確実なものにします。実験結果に対する考察力を養い、研究能力の基盤となるリサーチマインドを涵養するとともに、試薬と実験器具を正しく扱う技術を習得します。実験結果に基づいて論理的なレポートを作成する技能と、わかりやすいプレゼンテーションを行う技能を習得します。本ユニットは生化学講座生化学分野との協力により行われます。
大学院
- 修士課程：分子生体制御学特論（4コマ）
- 博士課程：生体防御機構コース（共通選択）（１コマ）
その他
社会貢献
生化学講座を参照
